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人乳头瘤病毒感染
相关疾病:
糜烂
代名词:
人乳头瘤病毒感染

定义

乳多空病毒科(papovaviridae)的英文名源自乳头瘤病毒(papilloma virus)、多瘤病毒(polyoma virus)和猿猴空泡形病毒(similar vacuolating virus)三种,该病毒科包括乳头瘤病毒属(papillomavirus)和多瘤病毒属(polyomavirus)两个属,均为致瘤DNA病毒。最近,根据国际病毒分类委员会(ICTV,virus taxonomy-1999)已批准取消乳多空病毒科,同时设立乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)和多瘤病毒科(polymaviridae)。乳头瘤病毒包括人乳头状瘤病毒及动物乳头状瘤病毒,已从多种动物及人类细胞中分离出来,具有种特异性的乳头瘤病毒已见于多种动物。由于乳头瘤病毒宿主范围很窄,命名常以宿主名称命名,如人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV);牛乳头瘤病毒(bovine papilloma virus,BPV);犬口腔乳头瘤病毒(canine oral papillomatosis virus,COPV);多乳小鼠乳头瘤病毒(mastomys natalensis papilloma virus,MNPV)等。HPV在人类广泛传播,能引起人类皮肤和黏膜的多种良性乳头状瘤,在宫颈细胞学异常的患者中,不仅检出了高危型HPVl6,低危型HPV66也很常见,提示有必要进一步研究这些以往被认为是低危型的HPV是否可引起宫颈病变。

原因

人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)属于乳头瘤病毒科的乳头瘤病毒属,为球形无包膜的双链DNA病毒,直径为52~55nm(图1)。病毒基因组为双链环状DNA,约7.8~8.0 kb,分为早期区、晚期区和调节区。早期区编码与病毒复制、转录调控和细胞转化有关的蛋白(如E5,E6,E7),晚期区编码主要壳体蛋白L1和次要壳体蛋白L2。
本病毒不能在体外培养。100多个型,型间DNA的同源性低于50%。HPV对皮肤和黏膜上皮细胞有高度亲嗜性,核酸原位杂交方法在皮肤基底层细胞可以检测到病毒早期基因;晚期基因仅在分化的角质细胞中检测到。病毒复制能诱导上皮增生,表皮变厚,伴有棘层增生和某些程度表皮角化,在颗粒层常出现嗜碱性核内包涵体(图2)。上皮增生形成乳头状瘤,也称为疣。
致病性与免疫性:HPV主要通过接触感染部位或污染的物品传播,生殖器感染主要由性交传播,新生乳头瘤病毒的生活周期与表皮细胞分化密切相关。新生儿可在产道感染。病毒感染常为局部的,不经血流扩散。不同型的HPV可引起不同部位的乳头瘤(表1)。皮肤疣一般是良性的,HPV的DNA是游离的,有些疣能自行消退。高危型的人乳头瘤病毒与生殖道癌前病变及恶性肿瘤密切相关,HPV的DNA往往整合在宿主细胞的染色体上。
HPV造成的损伤受免疫因子的影响,细胞介导的免疫较为重要。HPV感染后出现皮肤疣,持续较长时间后会自行消退;而免疫抑制患者疣及宫颈癌的发生率会增加。

症状

感染病毒后潜伏期最短6周,最长2年。HPV感染大体上可分为黏膜表面感染和皮肤感染,但这种差别并不是绝对的。临床表现则多种多样,感染可以是无症状的,或产生可察觉到的良性疣,或产生反复发作的逐渐生长的不易治疗的病理损伤,还有的可转为侵入性肿瘤。常见的临床表现如下:
1.皮肤疣主要有以下三种
(1)跖疣:跖疣(verruca plantaris)即发生在足部的寻常疣。多侵犯青年和成人。外伤和摩擦可为其发病诱因,足部多汗与跖疣的发生也有一定的关系。初起时为一帽针大小的角质性突起,逐渐增大到直径 2mm~1cm 或更大的淡黄色或黄褐色胼底斑块,表面角化,粗糙不平,灰褐、灰黄或污灰色,呈圆形,境界清楚,中央微凹,边缘绕以稍高的角质环。刮削其表面角质层,则可见角层与疣的环状交界线,中心可见点状出血。好发于足跟、跖骨头或趾间受压处。有时可在胼胝的基底上发生,一般为单侧,数目不定。有时可在一较大的疣体周围出现数个小的卫星疣,亦可相互聚集或融合成一角质斑块,如用刀刮去角质斑块,可见数个角质软芯,特称为镶嵌状疣(mosaic warts)。可有明显触压痛。病程呈慢性经过,可自然消退。
跖疣应与鸡眼及胼胝相鉴别(表2)。
(2)寻常疣:寻常疣(verruca vulgaris)为界线清楚、突出皮肤,高度角化。表面粗糙,质地硬固,呈灰褐色或正常肤色,初起为针尖大小的丘疹,渐渐扩大到碗口大或更大。继续发育呈乳头样增生,周围无炎症。初发时多为单个,可长期不变,但亦有因自身接种而逐渐增多至数个或数十个,有时数个损害可融合成片,一般无自觉症状,偶有压痛,摩擦或撞击时易出血。好发于手背、手指、足、甲缘等处。后者称为甲周疣(periungual warts),有触痛,易致破裂而感染。也可发生于手掌和足底,但很少发生在黏膜。
寻常疣的特殊类型有:
①丝状疣(filiform warts),好发于颈部、眼睑、额部等处,常单发。疣体呈细长丝状突起、顶端角化,一般无自觉症状,若发生在眼睑,可伴发结膜炎或角膜炎。
②指状疣(digitate warts),亦多见于头皮,也见于面部、趾间,疣体表面呈参差不齐的指状突起,其尖端为角质样物质,数目多少不等。
(3)扁平疣:扁平疣(verruca plana)又称为青年扁平疣,主要侵犯青少年。大多骤然出现,从米粒大到黄豆大小,呈圆形、椭圆形或多角形,扁平轻度突起的丘疹。表面光滑,质硬,浅褐色或正常肤色,数目较多,多数密集,偶可沿抓痕分布排列成条状。一般无自觉症状,偶有微痒、出血、疼痛(当表面受压或受摩擦时),但极少见到疣的癌变。好发于颜面、颈部、前臂和手背等处。有时伴发寻常疣、喉部乳头瘤。病程慢性,自行消退,也有经数年不愈者。愈后不留瘢痕。可复发。
2.生殖器疣  生殖器疣(genital wart)又称尖锐湿疣(condyloma accuminatum)、性病湿疣(venereal warts),是由 HPV 引起的皮肤黏膜良性新生物。主要经性接触而传播。多发于年轻人,男女均易感。病变通常生长于黏膜和皮肤交界的部位,病毒在易感细胞胞核内复制,引起细胞增生。本病可自然消退,但可复发。近年来发现有些病例可发展成宫颈癌,因而引起普遍重视。
潜伏期长短不一,估计为1~8个月,平均3个月,并有显性感染、亚临床感染和潜伏感染三种。
(1)显性感染:可见明显的疣状赘生物,呈肉色至灰色,高度角化,既附着于皮肤,更常见附着一个软的宽的蒂上。病变从平滑、珍珠样到边缘很不整齐、表面凹凸不平,互相重叠,形如乳头状、蕈状、菜花状及鸡冠状。质地柔软,触之易出血,表面湿润,大小不足1mm~2cm不等。可融合成大的团块,易发生糜烂、渗液带有恶臭等。好发部位:男性好发于龟头、冠状沟、包皮内侧、包皮系带、尿道口及阴茎部。同性恋者好发于肛周及直肠部。女性者多发于大小阴唇、阴道、会阴、宫颈、肛周、肛门直肠、尿道甚至腹股沟等生殖器以外的部位。初发时为少数微小淡红色丘疹,逐渐增大增多。表面常因摩擦破裂糜烂并继发感染。初起常无症状,继之可出现患处疹痒、疼痛、烧灼感,女性患者白带增多,甚至血性白带,乳汁样恶臭分泌物。与淋病、滴虫、真菌同时存在。妊娠期病损数量或大小会增加,以致影响分娩。分娩后常减轻或消失。1%~25%的患者尿道发生损害,在翻转尿道口或用内镜检查则清晰可见,但病损不会深入尿道3cm以远处,膀胱及其近端尿道一般无损害。同性恋患者肛门周围病损远较异性恋患者患病率高。大多数生殖器疣可自行消退,但不进行治疗,病程可迁延、反复,少数还可能恶变。
(2)亚临床感染:近年来由于 HPV-16和HPV-18型感染增多,因此亚临床感染病例增加。病变可波及阴茎、外阴、阴道、宫颈、尿道和膀胱、肛门和肛门周围等部位,疣多无蒂、扁平状、体积较小。阴道病变则为上皮隆起的粗糙的微乳头(结节状)集中在毛细血管襻上,称穗状湿疣(spiked condyloma)。另一种表现为无隆起的扁平的皮损,即非特定的上皮内瘤形成(nonspecified intraepithelial neoplasia)。男性患者在阴茎上呈表皮疣,突出于包皮和阴囊表面。直径很小,也可大至1cm,圆形,呈棕色至暗蓝色的无蒂丘疹,分布于男性和女性外阴,甚至侵及肛门、直肠、尿道等处。
(3)潜伏感染:无症状也无肉眼可见的病变,用核酸杂交或PCR 技术检测 HPV DNA可以确诊。也有报道,正常妇女 HPV 感染可高达70%,在正常的新生儿包皮中也能检查到这种病毒。
同性恋者最易发生肛周疣,2/3患者既有肛门外部疣也有肛门内部疣。
近来研究证明,在阴道、阴茎或肛周部位的生殖器疣,可转化为鳞状细胞癌,其转化时间通常需要5~10年。有报道说 4.7%~10.0%宫颈尖锐湿疣,5%外阴及肛周尖锐湿疣,经过一个长期潜伏后,可发展为间变、原位癌和浸润癌。利用核酸杂交方法、在某些浸润性癌的活检材料中发现生殖器疣中的 HPV-6及HPV-11 型 DNA 相关序列。巨型尖锐湿疣实质上是一种疣状癌,常好发于男性龟头包皮上,其损害可向深部穿透,产生很多瘘管通向尿道,然后从瘘管中排出脓液及尿液。
3.呼吸道乳头状瘤  呼吸道乳头状瘤是一种良性肿瘤,主要见于幼儿。可发生在喉部。喉乳突状瘤生长迅速、病变发展快,严重影响通气,出现声音嘶哑及哮吼。需及时进行外科切除,以免窒息。病变常蔓延至气管或肺部,同样引起呼吸道阻塞,肺部进一步有继发性感染时易发生呼吸窘迫症。在成人,易转变成癌。呼吸道乳头状瘤由HPV-6和HPV-11引起。
4.疣状表皮发育不良症  疣状表皮发育不良症(epidermodysplasia verruciformis, EV)是一种少见的终身性皮肤病。它起病于婴儿或儿童时期,特点是顽固性、传播性、扁平疣样的皮肤病灶,或表现为不同颜色的皮肤斑点。EV 是一种多因素引起的疾病,除特异性的HPV感染外,还涉及遗传、免疫和其他内部因子。有些人认为EV是一种上皮发生的先天性缺陷。也有人认为EV是一种全身性疣的特殊形态。
5.间变性丘疹病(bowenoid papulosis,BP)与鲍温病(Bowen disease)  间变性丘疹病是一种多病灶的良性斑丘疹样病变,组织学上具原位癌的特征,但临床表现大部分是良性的。BP与鲍温病的不同之处在于:BP为多病灶性的,常发生于肛、阴部及脚部皮肤,患者较年轻(平均26岁),而鲍温病患者多在50岁以上。多年来BP的病原一直不清,有人从12例BP的活检组织中提取DNA与HPV-11, HPV -16进行杂交,发现所有的组织均与HPV-16杂交。此外,HPV-6基因组也在BP中发现,这均提示HPV可能是BP病原。在鲍温病患者中检出HPV-16及其他类型的HPV(HPV-5,HPV-8),提示鲍温病也可能与HPV有关。

诊断

应与下列疾病相鉴别:
1.疣状皮肤结核  需与寻常疣相鉴别,但它为不规则的疣状斑块,周围有红晕,常伴有结核中毒症状。
2.鸡眼  需与跖疣鉴别。其压痛明显,表面平滑。
3.毛囊上皮瘤及汗管瘤  有时需与扁平疣相鉴别。此两者好发于眼附近,组织学改变完全不同。
4.乳头状瘤  较尖锐湿疣大,有的直径可达4~8cm,病程慢,常无症状,多发生在老年妇女,需送病理检查确诊。
5.二期梅毒扁平疣  多为单发,边缘清楚、整齐,基底平坦清洁,质硬而不痛的硬性下疳。梅毒血清反应可作为诊断依据。
6.生殖器鳞状细胞癌  多见于40岁以上的人,无不洁性交史,浸润损害明显,常形成溃疡,组织病理检查可以确诊。

治疗

1.局部药物治疗  由于多数疣患者在感染后一两年内能自行消退,不少患者,即使采用深度破坏性治疗方法,仍有1/3疣会复发。因此,对疣的各种局部治疗的疗效估价应特别慎重,对一些能造成永久性瘢痕的疗法,不宜使用。常用的有:
(1)细胞毒剂:
①氟尿嘧啶(5-FU):可用5%5-FU软膏或5-FU注射剂外用,2次/d涂于疣表面,疗效较好。可能出现的副作用有局部疼痛,皲裂、水肿、过敏反应,流泪,色素沉着及化脓等。
②博来霉素(争光霉素)病损部位内注射:有人用0.05%~0.1%博来霉素(争光霉素)生理盐水溶液或2%普鲁卡因溶液作局部病损内注射,治疗单个或数个寻常疣或跖疣,根据疣的大小每次注射0.2~0.5ml,1次/周,通常2~3次后,疣损脱落,副作用少。
③0.1%~0.3%维A酸乙醇溶液:局部外用,1次/d或2次/d,治疗扁平疣和寻常疣,治愈率分别为83%及39%。副作用有局部轻度烧灼感、红肿、脱屑及色素沉着。
(2)其他局部用药:20%碘苷溶液治疗甲周疣;二硝基氯苯治疗难治疣的部位上诱发的接触性皮炎;3%甲醛溶液局部湿敷或浸泡,1次/d,每次15min,连续4~8周治疗跖疣;25%补骨脂酊、30%骨碎补酊外擦治疗扁平疣等均有一定疗效。
2.全身治疗  目前全身治疗方法很多,但疗效皆难以肯定。
(1)抗病毒及免疫调节治疗:采用干扰素α、阿昔洛韦、左旋咪唑等药物治疗,此类药物是有抗病毒、抗增生和免疫调节作用,认为治疗效果较优。尤其对腔道内湿疣或亚临床感染者更为适用。
(2)氧化镁治疗:0.5g/次,3次/d,或乌洛托品0.3~0.5g/次,3次/d,认为对扁平疣效果较优。
(3)中医中药治疗:中医中药治疗疣的报道甚多,较多的有。
①平肝活血方:当归、郁金、赤芍、牛膝、鸡血藤各9g,红花6g,灵磁石30g,山甲3g,龙骨24g,牡蛎24g。1剂/d,连用7~8天。
②治疣汤:桃仁、红花、熟地、归尾、赤芍、白芍各9g,川芎、白术、山甲、甘草、首乌各6g,大叶青、夏枯草各15g。1剂/d,6~8天为一疗程。
③大叶青注射液:2~4ml,肌内注射,1次/d,10次为一疗程。
④柴胡注射液:2ml肌内注射,1次/d,20天为一疗程。
3.物理治疗  冷冻疗法、电灼疗法以及激光治疗已常用于治疗各种数目少的疣。治疗效果优,对孕妇患者也相对安全。
4.外科手术切除  可用于寻常疣及尖锐湿疣,但手术后常易复发。
5.妊娠期尖锐湿疣的治疗  妊娠妇女因体内激素水平的变化,免疫功能低下,胎儿重力压迫,致外阴充血,分泌物增多,潮湿,更适宜于HPV繁殖,故妊娠期尖锐湿疣应及早治疗,多以局部物理治疗或三氯醋酸外涂,避免使用细胞毒性药物,对有较大的尖锐湿疣患者应规劝其终止妊娠,避免胎儿经产道感染,分娩应采取剖宫产术。

预防措施

目前无有效预防方法,最重要的是:
1.不接触本病病损处。
2.防止带有HPV的渗出物污染公共环境,做好浴盆、浴巾、马桶的清洁、消毒。
3.有肛门及外生殖器疣者应先进行诊断及治疗,性交时男性应使用避孕套,以防止生殖器HPV相互感染。
4.加强全民卫生知识宣传和性教育,重点对性紊乱者加强性道德教育,洁身自好。
5.疫苗  有关HPV疫苗正在研制中,认为有希望的疫苗有:多价结构蛋白疫苗,非构蛋白疫苗,E6、E7蛋白疫苗以及多肽疫苗等。
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