希特林蛋白缺陷症-病症中心-河北盛景和医药科技有限公司

希特林缺陷症是由SLC25A13基因突变引起的一种常染色体隐性遗传性疾病。 Citrin作为一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，在尿素合成以及NADH的转运中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成人发作Ⅱ型瓜氨酸血症（CTLN2）及Citrin缺乏所致新生儿肝内胆内淤积症（NICCD）两种不同临床表型，最初发现于日本，目前认为是一种多种族疾病。

原因

CTLN2 的致病基因SLC25A13是1999 年由Kobayashi等克隆，位于染色体7q21.3，含18个外显子，长约200kb, 编码一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白Citrin[13]。现已报道54种SLC25A13基因突变，包括13种无义，17种错义，5种插入，5种缺失，14种剪切突变 [14,15]。正常人群SLC25A13基因突变筛查结果显示851del4(20%)、S225X(25%)、IVS11+1G﹥A（45%）在日本人中常见，851del4(70%)、1638ins23(3%)和IVS6+5G﹥A（23%）在中国人中常见。其中，851del4、IVS16ins3kb几乎在所有东亚患者中都有，提示这两种突变遗传学上在东亚地区较早出现。

症状

最初的表现会类似于新生儿黄疸，但与新生儿黄疸不同的是：新生儿黄疸的肤色是亮黄色，而且经过去黄疸治疗，皮肤上的黄色去褪去。但是希特林缺陷症的孩子肤色呈暗黄色，经过一般的去黄疸治疗，皮肤上的黄色无法褪去。而且希特林缺陷症会带来很多不属于新生儿会患的的肝脏疾病，如严重脂肪肝，肝硬化等。

治疗

NICCD患儿多数在一岁内有自然缓解，而CTLN2患者发病后却呈快速进展过程，因此对于Citrin缺乏症的两种不同表型的治疗有所不同。

对于NICCD患儿，饮食方面给予高蛋白高脂低碳水化合物饮食，有研究表明，不应限制或纠正其嗜食富含高脂高蛋白而厌食谷类的饮食倾向[6,22]。饮食中成分比例由于存在血半乳糖及短链、长链酰基肉碱增高，无乳糖奶粉、富含中链脂酰肉碱的配方奶被广泛应用于改善症状，苯巴比妥和熊脱氧胆酸用于黄疸对症处理，适当给与补充维生素E可改善氧化应激，有出血倾向患儿给予维生素K治疗。少数病情严重患儿需进行肝移植。

对于CTLN2患者，因其存在明显的高氨血症，为减轻高血氨对神经系统的毒性作用，应长期坚持低碳水化合物饮食[23,24]，可给与苯甲酸钠、苯乙酸钠等降低血氨。精氨酸可改善线粒体尿素循环酶的活性，故也可用于降低血氨，但有报道认为精氨酸的使用与CTLN2患者的脊髓病变发生相关，使用量需慎重，同时可加入肌酐以减少过量精氨酸产生的胍基乙酸的毒性作用[2]。对于伴有肝性脑病的CTLN2患者，使用甘油及果糖会使体内NADH/NAD+升高，进一步加重高血氨及其他有毒物质的代谢，加重脑损伤，应选用甘露醇减轻脑水肿 [25]。目前对Citrin缺乏症唯一有效的治疗方法仍为肝移植，但对于移植后患者生存质量及时间缺乏相关调研，因此对于肝移植后的效果尚难评价。

Citrin缺乏症是一种发病率较高的遗传代谢病，尤其常见于东亚。部分NICCD患儿表现不典型，如未检测到血瓜氨酸的升高，通过生化指标难以最终确诊，而基因诊断是Citrin 缺乏症的有效检测手段，值得推广。其发病机制尚待进一步阐明，多数治疗限于对症处理。应加强对该病的宣传，及早发现并及时治疗，加强对患者的长期随访，并进一步明确其发病和进展机制。

并发症

希特林缺陷症会带来很多不属于新生儿会患的的肝脏疾病，如严重脂肪肝，肝硬化等。